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系统性红斑狼疮的诊断与治疗

[日期:2018-06-04] 来源:  作者: [字体: ]

系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的自身免疫性疾病。是自身免疫介导的,以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。主要临床特征有二,其一是血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体,其二是临床上表现为多系统受累。 本病各地均有发生,我国患病率为70/10万,多见于青年女性,男女比为1:9,发病高峰15~40岁的育龄期妇女。未经有效治疗的患者生存期短,死亡率高,近年经积极治疗后,患者生存期延长,死亡率明显下降。

病 因

    SLE的病因迄今尚不明确,目前一般认为是多因性的,其发病与遗传素质,雌激素水平,紫外线照射,某些药物及食物,或感染等多种因素有关。其中遗传因素在SLE的发病中有重要影响。人类组织相容抗原HLA-DR2及HLA-DR3位点与SLE发病相关,是多基因复合性疾病。

发病机制
 SLE的发病与多种因素有关,遗传因素,环境因素,雌激素等各种因素相互作用,导致T淋巴细胞减少,T抑制细胞功能降低,T抑制--诱导细胞(CD+2H4)亚群减少或反T抑制细胞亚群增多,B细胞过度增生,产生大量的自身抗体,并与体内相应的自身抗原结合成相应的免疫复合物,沉积在皮肤,关节,小血管,肾小球等部位,在补体的参与下,引起急慢性炎症及组织坏死;或抗体直接与组织细胞抗原作用,引起细胞破坏(如血细胞的破坏减少)从而引起机体的多系统损害。    

临床表现
 SLE临床表现复杂多样。多数呈隐匿起病,开始仅累计1-2系统,表现轻度的关节炎,皮疹,隐匿性肾炎,血小板减少性紫癜等,部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮,部分患者可由轻型狼疮突然变为重症狼疮,更多的则由轻型逐渐出现多系统损害;也有一些患者一起病就累及多个系统,甚至表现为狼疮危象。SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。

一、全身表现 发热,是SLE活动的表现,但应除外感染,疲乏是SLE常见但容易被忽视的症状,常是狼疮活动的先兆。 二、皮肤与黏膜 在鼻梁和颧颊部呈蝶形红斑是SLE特征改变。其他皮肤损害有光敏感,脱发,手足掌面和甲周红斑,盘状红斑,结节性红斑,网状青斑,脂膜炎,雷诺现象等,口腔溃疡。三、关节和肌肉 常出现对称性多关节疼痛,肿胀,常不引起骨质破坏。SLE可有肌痛和肌无力,激素治疗中的SLE患者出现髋关节区域隐痛不适,须除外无菌性股骨头坏死。 四、肾脏损害 又称狼疮性肾炎(LN)表现为蛋白尿、血尿、管型尿乃至肾功能衰竭。50-70%的SLE患者出现肾脏受累,肾活检显示所有SLE均有肾脏病理学改变。肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。

世界卫生组织(WHO)将LN病理分为六型: Ⅰ型 正常或微小病变--------预后较好 Ⅱ型 系膜增殖性--------预后较好 Ⅲ型 局灶节段增殖性 Ⅳ型 弥漫增殖性-------预后差 Ⅴ型 膜性 Ⅵ型 肾小球硬化性--------预后差 病理分型对于估计预后和指导治疗有积极的意义, 同时还可判断狼疮是否活动。

五.神经系统损害 又称神经精神狼疮或狼疮脑,轻者仅有偏头痛,性格改变,记忆力减退或轻度认知障碍;重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。脑电图、脑脊液、影像学等检查可诊断为神经精神狼疮。该病多与抗神经元抗体、抗核糖体蛋白相关,抗磷脂抗体阳性(ACL)。
六.血液系统表现:贫血和白细胞减少,血小板减少常见。贫血为慢性贫血或肾性贫血。短期内出现的重度贫血常为溶贫,表现网织红细胞升高,Coombs试验阳性。白细胞减少多表现在SLE初发和复发时,对激素治疗敏感,要与应用细胞毒类药物所致白细胞减少相鉴别。血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体、巨核细胞成熟障碍有关,部分患者在起病初期或疾病活动期伴有淋巴结肿大和脾肿大。

七.肺部表现 (一)胸膜炎:表现胸闷、胸痛、胸腔积液,大量积液时可有呼吸困难,胸腔积液多为渗出性。

(二)狼疮肺炎: 1.急性狼疮肺炎:起病急、预后差,症见发热、干咳、呼吸困难、双肺底湿啰音,血气分析示低氧血症,肺功能检查示严重限制性通气障碍和弥散功能降低,X线胸片可见双肺弥漫性斑片状阴影。 2.慢性狼疮性肺炎:为慢性间质性浸润性病变,病程较长的SLE患者,表现为劳累后呼吸困难、干咳。肺功能示:限制性通气障碍,肺容量及弥散功能降低。X线胸片示:弥漫性颗粒状、网状改变。肺动脉高压,可表现干咳、胸痛、呼吸困难、P2亢进,X线胸片及心电图示有肺动脉高压及右心室肥厚。

八、心脏表现 (一)心包炎:最常见,一般为少量渗出性心包积液,临床表现胸痛,心动过速。 (二)心肌炎:心率快、心律不齐、心脏扩大等,心电图可见ST-T改变及心律失常。 (三)心内膜病变:可表现为非细菌型疣状心内膜炎及内膜损害。 (四)传导部位病变:可见阵发性室上性心动过速,室性心动过速,心房纤颤,各种传导阻滞。 (五)继发性高血压:LN长期应用糖皮质激素而引起,长期高血压可引起左室肥厚和心力衰竭。

九.消化系统 (一)食管病变:少见。 (二)胃肠道病变:常见有胃炎,肠炎,腹膜炎,消化性溃疡及穿孔,肠系膜血管炎,肠梗阻等。 (三)肝损害:肝脏肿大,转氨酶升高,少数可有胆红素升高。 (四)胰腺炎:恶心呕吐,剧烈上腹疼痛,血、尿淀粉酶增高。

十.免疫学异常 (一)ANA阳性率约100% M核膜型 S斑点型 C着丝点型 H 均质型 N核仁型 (二)抗ds---DNA抗体:特异性95%,敏感性70%,其与SLE的活动性及预后密切相关。称为特异性抗体。 (三)抗sm抗体:特异性99%,敏感性25%。

十.免疫学异常 (四)抗rRNP抗体,与抗sm抗体均为标记性抗体,与SLE活动无明显关系。 (五)抗核糖体P蛋白抗体与SLE精神症状有关。 (六)其它如u|RNP抗体、抗SSA、SSB抗体也可出现在SLE血清中,其特异性低,也可见于其它自身免疫性病。抗SSB与继发性干燥综合征有关。抗磷脂抗体ACL和狼疮凝集物与抗磷脂抗体综合征(APS)有关。

十.免疫学异常 与溶血贫血有关的抗红细胞抗体。 与血小板有关的抗血小板抗体。 与神经精神狼疮有关的抗神经元抗体。 SLE患者还常出现RF阳性,高r球蛋白血症, 低补体血症。

十.免疫学异常 (七)病理检查 狼疮带(LBT)试验,表现为皮肤表皮真皮交界处有免疫球蛋白和补体的沉积,对SLE诊断具有特异性。 (八)LN的肾脏免疫荧光多呈现多种免疫球蛋白和补体成分沉积,被称为“满堂亮”。

诊断

一、早期诊断: 对具备两个以上系统的症状和有自身免疫的证据,应警惕狼疮。对于早期不明显不典型的病人要慎重,对不明原因的发热,乏力,脱发,体重下降,贫血,光过敏,关节病,肾脏病变,胸膜炎,复发性流产,癫痫,精神症状需进一步检测ANA、抗ds--DNA抗体、抗sm抗体、HLA--DR2、CBT等,以便早期诊断。

诊断标准 目前普遍采用美国风湿病学会(ACR)1997年推荐的SLE分类标准。(见下表) 1.颊部红斑 固定红斑,扁平或高起,在两颧突出部位 2.盘状红斑 片状高起于皮肤的红斑,粘附有角质脱屑 和毛囊栓;陈旧病变可发生萎缩性瘢痕 3.光过敏 对日光有明显的反应,引起皮疹 4.口腔溃疡 口腔或鼻咽部溃疡,一般为无痛性 5.关节炎 非侵蚀性关节炎,累计2个或更多的外周 关 节,有压痛,肿胀或积液 6.浆膜炎 胸膜炎或心包炎7.肾脏病变 尿蛋白>0.58/24h或﹢﹢﹢,或管型(红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型) 8.神经病变 癫痫发作或精神病,除外药物或已知的代谢紊乱 9.血液学病溶贫或白细胞减少,或淋巴细胞减少或血小板减少 10.免疫学异常抗ds--DNA抗体阳性,或抗SM抗体阳性,或抗APC阳性(包括Acl和狼疮凝聚物或至少持续6个月的梅毒学清实验假阳性,三者中具备一项阳性) 11.抗核抗体在任何时候和来自药物激发“药物性狼疮”的情况下,抗核抗体滴度异常

该分类标准计11项,符合其中4项以上者,在除外感染,肿瘤和其他结缔组织病后,可诊断为SLE。其敏感性为95%,特异性为85%。其中,免疫学异常和高滴度ANA更具有诊断意义。
三、SLE病情活动性的体征:各种SLE的临床症状,尤其是新近出现的症状,均可提示疾病的活动。如①中枢神经受累②肾脏受累③血管炎④关节炎⑤肌炎⑥皮肤黏膜新发红斑⑦浆膜炎⑧低补体血症,抗ds--DNA抗体滴度增高⑨发热⑩血三系减少,血沉增快。其ds--DNA抗体增高,补体下降是判断SLE活动的最主要指标。

四、SLE病情轻重程度的评估 (一)轻型SLE,诊断明确,病情稳定,所受累的组织器官功能正常或稳定,呈非致命性。(二)重型SLE 1、心脏:冠状动脉血管受累,心内膜炎,心肌炎,心包填塞,恶性高血压。 2、肺脏:肺动脉高压,肺出血,肺炎,肺梗塞,肺萎缩,肺间质纤维化。 3、消化系统:肠系膜血管炎,急性胰腺炎。 4、血液系统:溶贫,粒细胞减少,WBC<1000/mm3,血小板减少<5000/mm3,血栓血小板减少性紫癜,动静脉血栓形成。 5、肾脏:肾小球性肾炎持续不缓解,急进性肾小球肾炎,肾病综合征。 6、神经系统:抽搐急性意识障碍,昏迷,脑卒中,横贯性脊柱炎。 其他:包括皮肤血管炎,弥漫性严重皮损,溃疡,肌炎,非感染性高热有衰竭表现者。

狼疮危象:是指急性的危及生命的重症狼疮。包括:急进性肾炎,严重中枢神经精神损害 (狼疮脑病),严重的溶贫,血小板减少性紫癜,粒细胞缺乏症,严重心肺损害,严重狼疮性肝炎,严重血管炎。

一般方法 (一)卫生宣教:正确认识本病,消除恐惧心理,明白规律用药的意义,学会自我认识疾病活动的表现,配合治疗,遵从医嘱,定期随诊。避免过多的紫外光暴露,使用防紫外线用品,避免过度劳累。 (二)对症治疗和去除各种影响疾病预后的因素,如注意控制高血压,防治各种感染。

(三)药物治疗:目前还没有根治的办法,但正确的治疗可以使大多数患者达到病情缓解,强调早期治疗以避免或延缓组织脏器的病理损害。 1、轻型SLE的药物治疗 患者虽有疾病活动,但症状轻微,仅表现光过敏,关节炎或轻度浆膜炎,而无明显内脏损害。

(1)非甾体类抗炎药(NSAIDS):可控制关节炎,应注意消化道溃疡,出血,肝、肾功能受损等方面的副作用。 (2)抗疟药:可控制皮疹和减轻光过敏,常用氯喹0.25g 每日一次,或羟氯喹200mg,每日1-2次。主要不良反应是眼底病变,用药超过6个月者,可停用1个月,有视力明确下降者,应检查眼底,明确病因。有心脏病史,特别是心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药。

(3)小剂量激素,泼尼松≤10mg/d可减轻症状。 (4)权衡利弊,必要时可用免疫抑制剂,如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。

2.重症SLE的药物治疗,治疗主要分两个阶段,即诱导缓解和巩固治疗。诱导缓解目的在于迅速控制病情,阻止或逆转内脏损害,力求疾病完全缓解。多数患者的诱导缓解期需要超过半年至1年才能达缓解,不可急于求成。

    糖皮质激素:具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用,是治疗SLE的基础药。糖皮质激素对免疫细胞的许多功能及免疫反应的多个环节均有抑制作用,尤其对细胞免疫的抑制作用突出,在大剂量时还能够明显抑制体液免疫,是抗体生成减少,超大剂量则可有直接的淋巴细胞溶解作用。急速的生理剂量相当于泼尼松7.5mg/d,能抑制前列腺素的产生。重症SLE的激素标准剂量是泼尼松1mg/Kg.d,通常晨起一次服用。

病情稳定2周或疗程8周内,开始以每1-2周减10%的速度缓慢减量,减至泼尼松0.5mg/Kg.d,后减药速度据病情适当调整,最后以小于10mg/d维持。在减药过程中,如果病情不稳定,可暂时维持原剂量不变,或酌情增加剂量,或加用免疫抑制剂联合治疗。可选用的免疫抑制剂如:环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等,联合应用以便更快地诱导病情缓解和巩固疗效。

对有重要脏器受累,乃至出现狼疮危象的患者,可以使用较大剂量泼尼松≥2mg/Kg.d,甚至用甲泼尼龙(MP)冲击治疗,MP可用至500~1000mg,每天1次,加入5%葡萄糖250mg,缓慢静脉滴注1-2小时,连续3天为1疗程,疗程间隔期5-30天,冲击治疗后需口服泼尼松0.5-1mg/Kg.d。甲泼尼龙冲击疗法对狼疮危象常具有立竿见影的效果,疗程多少和间隔时间长短视病情因人而异。MP冲击疗法只能解决急性期的症状,疗效不能持久,必须与环磷酰胺冲击疗法配合使用,否则病情容易反复。

SLE的激素疗程漫长,应注意保护丘脑—垂体—肾上腺轴,避免使用对该轴影响较大的地塞米松等长效和起长效激素。激素的副作用易引起感染、高血压、高血糖、高血脂、低血钾症、骨质疏松症、无菌性骨坏死、白内障、体重增加、水钠潴留等。大剂量MP冲击疗法常见副作用包括上消化道出血、水钠潴留、诱发高血压危象、诱发癫痫大发作、精神症状、心律失常。

(2)环磷酰胺(CYC)对体液免疫的抑制作用较强,能抑制B细胞增殖和抗体生成,且免疫作用持久,是治疗重症SLE的有效药物之一。尤在LN和血管炎的患者中,环磷酰胺与激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解,阻止和逆转病情的发展,改善远期预后。环磷酰胺冲击疗法是0.5-1.0g加入生理盐水250mg中静脉滴注,3-4周一次,多数患者6-12个月后缓解,而在巩固治疗阶段常需3个月冲击一次维持治疗数年。应注意白细胞计数对指导环磷酰胺治疗有重要意义,治疗中应注意避免导致白细胞过低,一般要求白细胞低谷不小于3.0*109/L,一般那大剂量环磷酰胺进入体内后,第三天左右白细胞开始下降,7-14天至低谷,之后白细胞逐渐上升,至21天左右恢复正常。要冲击治疗前应检测白细胞。
 除白细胞减少和诱发感染外,环磷酰胺的副作用还有:性腺抑制(致卵巢功能衰竭)、胃肠道反应、脱发、肝功能损害、出血性膀胱炎、膀胱纤维化和膀胱癌。

(3)硫唑嘌呤,又名依栏。为免疫抑制剂,疗效不及环磷酰胺冲击疗法,对控制肾脏和神经系统病变效果较差,而对浆膜炎、血液系统病变、皮疹等较好。 用法:1-2.5mg/Kg.d,常用剂量50-100mg/d,副作用包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害等。

(4)甲氨蝶呤(MTX):疗效不及环磷酰胺冲击疗法,但长期用药耐受性较差,。剂量10-15mg,每周1次。主要用于关节炎,肌炎,浆膜炎和皮肤损害为主的SLE。其副作用有胃肠反应,口腔黏膜糜烂,肝功能损害,骨髓抑制,偶见甲氨蝶呤导致的肺炎和肺纤维化。

(5)环孢素:可特异性抑制T淋巴细胞产生IL-2,发挥选择性的细胞免疫作用,是一种非细胞毒素免疫抑制剂。对狼疮肾炎(Ⅴ型LN)有效。环孢素剂量3-5mg/Kg.d,分两次服用。用药期间应注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等。环孢素对LN总体疗效不如环磷酰胺冲击疗法,且价格昂贵,毒副作用大,停药后病情容易反跳。

(6)霉酚酸酯(MPA),又名麦考酚吗乙酯,俗名骁悉。为次黄嘌呤单核甘酸脱氧酶抑制剂,可抑制嘌呤从头合成途径,从而抑制淋巴细胞活化。治疗狼疮型肾炎(Ⅳ型)有效。剂量为10-30mg/Kg.d,分2次口服。





 




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